Die historische Via Regina umfasste nicht nur die Hauptstrecke entlang der Riviera, sondern wies auch einige wichtige Abzweigungen auf, die Direkt- oder Querverbindungen zwischen dem Comer See und den angrenzenden schweizer Gebieten ermöglichten. Die vermutlich wichtigste Abzweigung sowohl unter geschichtlichem als auch wirtschaftlichem Aspekt war sicher die des San-Jorio-Passes (nahe der Catena im südlichen Misox), die ausgehend von Gravedona und Dongo bergauf die Täler des Liro und des Albano durchquerte und bis ins graubündner Tal des Moesa reichte. Die vermutlich schon zur Römerzeit genutzte Straße wurde im Mittelalter für den Handelsverkehr ausgebaut und war stark frequentiert: Es scheint – auch wenn die heutige Geschichtsschreibung einige Zweifel an der Theorie hegt – dass die San-Jorio-Straße zur Karolingerzeit in gewissen Abständen von deutschen Mönchskarawanen ausgetreten wurde, die sich von ihrem Kloster in Reichenau (am Bodensee) nach Gravedona und Domaso begaben, um Öl und Wein von ihren Besitztümern anzuholen. Es scheint auch, dass die Straße im Mittelalter für den Getreidehandel mit dem Berner Gebiet und für den Handel mit Eisenerz verwendet wurde. Die strategische und wirtschaftliche Bedeutung für den Handelsverkehr hat die Familie de Sacco (legendäre Feudalherren des Misox-Tales) schon früh verstanden, als sie ab dem 13. Jahrhundert beim Versuch, ihr Herrschaftsgebiet in die larianische Gegend um den Comer See auszudehnen, die Kontrolle über diese Straße übernahm, indem sie den Händlern ihre Mautgebühren auflegte. Die Straße wurde von Wanderern jeder Art genutzt: Für den Transport unterschiedlichster Waren (Wolle, Gewürze, Käse und Tierhäute) seitens lokaler und ausländischer Händler, von Viehzüchtern, die mit Ochsen, Kühen, Pferden, Eseln die Almweiden auf und ab wanderten; von Straßenhändlern, die an den berühmten Jahresmärkten von Bellinzona und Gravedona teilnahmen.